Tras la conquista de Granada, los Reyes Católicos impulsaron un proyecto constructivo para la ciudad, la Catedral se convierte en la pieza central del proyecto.

Empieza su construcción en el año 1506 bajo el mando de Enrique Egas y de claro estilo gótico. Diego de Siloé, nuevo arquitecto, terminó la obra en 1563 y dotó al edificio de un estilo renacentista, mezclándose con otros órdenes arquitectónicos.

La conquista de Granada por los Reyes Católicos en 1492 supondrá la puesta en marcha de un importante programa constructivo en la ciudad, cuya obra cumbre es la Catedral. La propia Isabel será la responsable de su construcción, consagrándose el templo a Santa María.
El solar ocupado por la mezquita aljama granadina será el empleado para el levantamiento del nuevo templo, compartiendo espacio con la Capilla Real, la iglesia del Sagrario y la Lonja de los Mercaderes.
Las primeras trazas de la catedral las dará Enrique Egas, tomando como referencia la seo de Toledo. De ahí la planta basilical constituida por cinco naves, con capillas a lo largo de todo el perímetro. Diego de Siloé continuará con los trabajos, siendo el responsable de la cabecera, concebida como un gran espacio central cubierto por cúpula. Siloé también ordenó los alzados, llevándolos a más de 60 metros de altura y articulándolos a través de potentes pilares, camuflados por cuatro colosales medias columnas y apoyados en fuertes plintos.
Los aires renacentistas se repiten en las portadas exteriores, a excepción de la principal. La Puerta del Ecce Homo se abre en la fachada oriental. Se trata del acceso más antiguo a la catedral y fue diseñada por Diego de Siloé. Presenta un vano adintelado enmarcado por columnas que sostienen el entablamento, rematado el conjunto por un tondo con la figura del Ecce Homo, entre candelieri y bichas.
La Puerta del Perdón es una versión de un modelo lombardo desarrollado a finales del siglo XV. Presenta un arco de medio punto, flanqueado por dobles columnas corintias sobre elevado plinto, quedando el espacio entre ambas ocupado por hornacinas. En las enjutas encontramos las figuras de la Justicia y la Fe, recostadas y sustentando un tarjetón con una inscripción. En ambos lados de la puerta encontramos los escudos de los Reyes Católicos y del emperador Carlos V.
La fachada principal es obra de Alonso Cano, realizada en 1667. Concebida como un monumental arco de triunfo, molduras y pilastras proporcionan al conjunto un intenso ritmo lineal, acentuado por los contrastes luminosos y por el marcado entablamento que le recorre a la mitad de su altura. La utilización de motivos vegetales -enorme jarrón de azucenas, símbolo de la pureza de la Virgen- y placas geométricas en la decoración es consecuencia del mayor interés ornamental que imperó en la arquitectura de la segunda mitad del siglo XVII.

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