Los trabajos de construcción del retablo mayor se prolongan durante veinte años, desde 1430 hasta 1450, y fueron realizados por Dello Delli, con ayuda de varios de sus hermanos.

El retablo, de estilo gótico, representa varias escenas y pasajes de la vida de Jesucristo y de la Virgen.

El retablo del altar mayor de la Catedral Vieja de Salamanca es una de las obras maestras del Gótico. Fue realizado por el pintor florentino Dello Delli entre 1434 y 1445. El retablo se organiza en once calles y cinco pisos, abriéndose en los dos inferiores dos huecos ahora ocupados por la imagen de la Virgen de la Vega.
En el primer piso se representan las siguientes escenas: el Nacimiento de la Virgen, escena desarrollada en un interior, con la pequeña enfajada; los Desposorios de María, con la Virgen y san José en el centro de la composición; la Anunciación, en un interior que recuerda al Quattrocento; la Visitación, en la que destaca la perspectiva de la calle; el Sueño de José, con el santo dormido en la zona derecha; la Natividad, con la Virgen y san José adorando al Niño; la Circuncisión, escena desarrollada en una reducida arquitectura; la Adoración de los Magos, ricamente vestidos a la moda oriental; la Purificación, escena desarrollada también en una reducida arquitectura, y la Huída a Egipto con los santos absortos en sus pensamientos.
En el segundo piso encontramos la Matanza de los Inocentes, una de las escenas más violentas del conjunto; Jesús ante los doctores, la primera presencia de Jesús en la vida pública; el Bautismo de Cristo en el Jordan por san Juan Bautista; las Tres tentaciones, desarrolladas en profundidad; Jesús servido por los ángeles, colorista escena que parece anticipar la Ultima Cena; Ecce Agnus Dei, con la llegada de Jesús al lugar en el que san Juan bautizaba; Jesús discutiendo con los doctores, donde se anticipa la arquitectura renacentista; las Bodas de Caná, con el milagro de la conversión del agua en vino; In lege quid scriptus est, escena también desarrollada en una reducida arquitectura; y la Curación del leproso, con el enfermo lleno de pústulas....

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