Después de la derrota en la batalla de Gránico, el rey persa Darío III organiza de nuevo a su ejército y presenta batalla en la llanura de Issos en el 333 a.C.

Alejandro, gracias a su ingenio militar y a la destreza de sus tropas, consigue poner en fuga al rey persa e infringir una nueva y dura derrota al ejército de Darío.

En el otoño del año 333 a.C. Alejandro se encaminó hacia el norte de Siria, donde un formidable ejército persa al mando de su rey Darío le está esperando. El crucial choque se producirá en Issos.
Darío asentó a su ejército de 100.000 hombres en la orilla norte del río Píramo. El centro persa estaba formado por la falange de mercenarios griegos, con la infantería pesada, los cardaces, en sus alas. A ambos lados se situaba la caballería pesada, con una reserva de infantería por detrás. Alejandro, con unos 40.000 efectivos, dispuso una primera línea de infantería ligera, con la caballería a ambos lados. Por detrás, una segunda línea de infantes precedía a los escuadrones de falanges y a la caballería.
Esta vez serían los persas quienes tomaran la iniciativa. Estos realizaron un rápido trasvase de la caballería del flanco izquierdo al derecho, para atacar el ala izquierda macedonia. Pero Alejandro se dio cuenta de la estratagema y realizó una contramaniobra, reforzando con la caballería tesaliana su flanco izquierdo. La lucha se torna encarnizada. Alejandro en persona ataca el ala izquierda persa y consigue ponerse frente a frente con Darío. El ala izquierda de la falange cruza el río, mientras que la infantería ligera se despliega para proteger su retaguardia y su flanco. Al poco, la caballería macedonia derrota a la enemiga, mientras que las líneas persas se quiebran sin remisión. El empuje macedonio en los tres frentes obliga a Darío a huir, lo que provoca la desbandada de las tropas persas. La caballería macedonia ataca a los fugitivos, mientras la falange se recompone. Alejandro ha logrado su mayor victoria.
Tras la importante victoria de Issos, Alejandro tendrá todo a favor para continuar su avance. Alejandro se encuentra en la cima de su poder. Palestina y Egipto se perfilan como los próximos objetivos, pues ya no encontrará apenas oposición.

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